Особое внимание в юношеские годы уделял изучению часовых механизмов. В 1764—67 создал часы в форме яйца, представлявшие собой сложнейший механизм автоматического действия. Эти часы Кулибин преподнёс в 1769 Екатерине II, которая назначила его заведующим механической мастерской Петербургской АН. Здесь Кулибин сконструировал «планетные» карманные часы, применив в них компенсационное устройство новой системы; кроме часов, минут и секунд, часы показывали месяцы, дни недели, времена года, фазы Луны. Им были созданы проекты башенных часов, миниатюрных «часов в перстне» и др. Разработал также новые способы шлифовки стекол для изготовления микроскопов, телескопов и др. оптических приборов.

В 70-х гг. 18 в. спроектировал деревянный одноарочный мост через р. Неву с длиной пролёта 298 м (вместо применявшихся ранее 50—60-м пролётов), предложив использовать оригинальные фермы с перекрёстной решёткой. В 1776 построенная Кулибиным модель этого моста в 1/10 натуральной величины была испытана специальной академической комиссией. Проект Кулибина получил высокую оценку Л. Эйлера, Д. Бернулли и др., но осуществлен не был. С 1801 Кулибин работал над вариантами металлического моста, однако и эти интересные проекты, несмотря на полную техническую обоснованность, были отклонены правительством. Всего Кулибин разработал 3 варианта деревянных и 3 варианта металлических мостов.

В 1779 сконструировал знаменитый фонарь (прожектор), дававший при слабом источнике мощный свет. Это изобретение было использовано в промышленных целях — для освещения мастерских, судов, маяков и т. д. Кулибиным была изготовлена (1791) повозка-самокатка, в которой он применил маховое колесо, тормоз, коробку скоростей, подшипники качения и т. д.; повозка приводилась в движение человеком, нажимавшим на педали. В том же году разработал конструкцию «механических ног» — протезов (этот проект после войны 1812 был использован одним из французских предпринимателей). В 1793 построил лифт, поднимавший с помощью винтовых механизмов кабинку. Создал оптический телеграф для передачи условных сигналов на расстояние (1794).

В 1801 Кулибин был уволен из академии и вернулся в Нижний Новгород. Здесь он разработал способ движения судов вверх по течению рек и в 1804 построил «водоход», работу над которым он начал ещё в 1782. Испытания показали полную пригодность и экономичность таких судов, однако и это изобретение Кулибина не было использовано, а само судно через некоторое время было продано на слом. К этому же периоду относятся работы Кулибина по применению паровой машины для движения грузовых судов. Автор многих др. проектов (приспособление для расточки и обработки внутренних поверхности цилиндров, машина для добычи соли, сеялка, различные мельничные машины, водяное колесо оригинальной конструкции, фортепьяно и др.). В последние годы жизни Кулибин находился в крайне тяжёлых материальных условиях.